STRESUL: nu este întotdeauna ceea ce credem! Efectele stresului asupra expresiei genice din creier

Creierul este organul central al perceperii și adaptării la factorii stresori sociali și fizici, prin intermediul intermediarilor multipli care interacționează de la suprafața celulelor până la citoschelet la reglarea epigenetică și mecanismele non-genomice.
Un rezultat cheie al stresului este remodelarea structurală a arhitecturii neurale, care poate fi un semn al adaptării reușite, în timp ce persistența acestora modificări atunci când starea de stres se încheie indică o rezistență eșuată.
Aminoacizii excitatori și glucocorticoizii joacă un rol esențial, alături de o listă din ce în ce mai mare de mediatori extra și intracelulari, incluzând endocanabinoizii și factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF). Rezultatul este un model în continuă schimbare a expresiei genice prin mecanisme epigenetice care implică modificări ale histonelor și metilarea/hidroxi-metilarea CpG, precum și o activitate a retrotranspozonilor care pot modifica stabilitatea genomică. Elucidarea mecanismelor de bază ale plasticității și vulnerabilității creierului oferă o bază pentru înțelegerea eficacității tratamentelor pentru anxietate și tulburări depresive, precum și declinul cognitiv care apare din cauza înaintării în vârstă.

Mecanisme care stau la baza stresului

Factorii stresori modifică expresia genelor prin mecanisme multiple, incluzând efectele directe ale glucocorticoizilor asupra transcripției genice, precum și activarea mecanismelor epigenetice în care modificările histonei și metilarea/hidroxi-metilarea reziduurilor de CpG în ADN joacă un rol care duce la reprimarea și activarea factorilor genetici , incluzând aici și retrotranspozonii. Glucocorticoizii nu sunt singurii mediatori ai acestor efecte, aminoacizii excitatori și mulți alți mediatori celulari joacă roluri importante.
Acești mediatori cuprind influențe de la molecula de adeziune extracelulară, la elementele cito-scheletice și cel puțin o proteină complexă a porilor nucleari. În plus față de rolul lor critic în comportamentul și activitățile cognitive complexe, hipocampul, amigdala și PFC au roluri importante în reglarea răspunsului la stresul autonom și HPA, și sunt principalele subiecte prezentate în acest articol.

Efectele stresului asupra expresiei genice din creier sunt în continuă schimbare

Fiind prima structură extra-hipotalamică a creierului recunoscută a avea receptori pentru steroizi suprarenali, hipocampul este un punct de start important pentru înțelegerea efectelor glucocorticoizilor și a stresului asupra expresiei genice în creier. Progresele tehnologice recente au permis realizarea de analize foarte detaliate a modificărilor expresiei genice ca răspuns la stres.
Spre exemplu, analiza microscopoică a întreg hipocampului după stresul acut, stresul cronic și recuperarea de după stres la șoareci a relevat faptul că stresul acut și cronic modulează un set esențial de gene.

Numeroase modificări sunt exclusive pentru fiecare afecțiune, subliniind modul în care durata și intensitatea stresului modifică reactivitatea. Mai mult decât atât, injecțiile cu corticosteron nu dau același profil al expresiei ca stresul acut, ceea ce sugerează că factorii stresori in vivo activează un set divers de căi independent de activarea receptorului glucocorticoid (GR). În cele din urmă, caracterizarea profilurilor expresiei după recuperarea extinsă la 21 de zile după stresul cronic a arătat că, în ciuda unei normalizări a comportamentelor legate de anxietate, recuperarea nu a reprezentat o revenire la nivelul inițial dinainte de stres, ci reprezintă mai degrabă o nouă stare în care reactivitatea la un nou facor stresor produce un profil unic al expresiei. Studiile efectuate asupra șoarecilor confirmă că profilurile de expresie genică pot varia semnificativ de la sfârșitul imediat al stresului până la 24 de ore mai târziu și că stresul cronic poate modifica răspunsul transcripțional la o injecție de corticosteron în girul dentat. Împreună, aceste studii demonstrează că o perioadă lungă de expunere la stres poate avea un impact de durată asupra reactivității viitoare la stres și a funcțiilor hipocampului.

Multe dintre genele modificate după glucocorticoid și expunerea cronică la stres în hipocamp sunt regulatori epigenetici cunoscuți, oferind un posibil mecanism care stă la baza modificărilor persistente în răspunsul expresiei dincolo de sfârșitul perioadei de expunere la stres. Modelul în continuă schimbare al expresiei genice este în concordanță cu descoperirea că, deși retragerea indusă de stres a dendrititelor în neuronii PFC pare a fi reversibilă în ceea ce privește lungimea dendritelor și ramificații, neuronii recuperați sunt diferiți, prin faptul că dendritele care se dezvoltă după recuperarea de la stres sunt mai apropiate de corpul celular decât cele care s-au retras.

Stresul – nu este întotdeauna ceea ce credem. Efectele stresului asupra expresiei genice din creier

Așa cum stresul nu este un fenomen unitar la nivel de celule și circuite, nici la nivelul întregului organism nu este. Așa cum s-a prezentat și în introducere, un aspect cheie al efectelor stresului asupra creierului și corpului este interacțiunea neliniară a mediatorilor multipli ai stresului și adaptarea care face parte din conceptul de alostază, care se referă la procesul activ de menținere a homeostaziei prin producția hormonilor și a activității ANS, împreună cu mediatorii sistemului imunitar și metabolic și mediatorii din creier. Atunci când un sistem mediator se schimbă, celelalte se ajustează, iar rezultatul poate fi deformat, ca în inflamația cronică sau un ritm diurn de cortizol plat cauzat de lipsa somnului sau depresie.

Mai mult de atât, acțiunile oricărui mediator pot depinde de acțiunile altor mediatori. De exemplu, glucocorticoizii și aminoacizii excitatori sunt ambii implicați în suprimarea neurogenezei indusă de stres, lucru care s-a constatat nu doar la rozătoare, ci și la șoarecii de copac și maimuțele rhesus.

Cu toate acestea, doar cu nivelurile glucocorticoizilor nu se poate prognoza direcția neurogenezei, așa cum arată studiile comportamentului sexual masculin, care are ca rezultat o neurogeneză crescută, dar și niveluri ridicate de glucocorticoizi; în acest caz, oxitocina pare să joace un rol important, subliniind importanța înțelegerii interacțiunii acestor molecule de semnalizare distincte. Încercând să înțelegem unde și cum afectează stresul circuitele neuronale, a devenit evident că momentul „când” acești mediatori acționează este, de asemenea, foarte important.

Această sincronizare este determinată în mare parte de modificările amplitudinii și frecvenței secreției ultradiene de glucocorticoizi. Într-adevăr, fluctuațiile naturale ultradiene ale glucocorticoizilor mediază modificarea unui subset de sinapse în cortexul cerebral; și inhibând fluctuațiile cu o doză minimă de dexametazonă este deteriorată coloana. Pe lângă pulsiunile ultradiene, ritmurile circadiene sunt un factor crucial care influențează răspunsul la stres.

Funcția HPA ritmică pare a fi necesară pentru inițierea și încetarea normală a ACTH și a altor mediatori de stres.

Din punct de vedere epidemiologic, somnul perturbat și ritmurile circadiene conduc la creșterea riscului de apariție a sindroamelor psihiatrice, cardiovasculare sau a altor sindroame fiziologice la cei care lucrează în ture sau la persoane care suferă de perturbare cronică circadiană.
În mod intrigant, glucocorticoizii sunt capabili să regleze expresia genei de ceas circadian în mai multe regiuni ale creierului, precum și în ficat.

Ca atare, întreruperea profilurilor oscilatorii normale ale glucocorticoizilor ar putea duce la desincronizarea activității între diferite regiuni ale creierului, precum și între sisteme de organe periferice. Se presupune că această disonanță contribuie la mai multe patologii care sunt similare cu efectele stresului cronic, inclusiv obezitatea și sindromul metabolic. Astfel, perturbarea circadiană este atât un „factor stresor” prin creșterea încărcării/supraîncărcării alostatice, cât este și un factor de risc pentru alte experiențe stresante, accentuând importanța sincronizării în acțiunile glucocorticoidelor prin creier și corp.