INCOMPATIBILITAȚI MEDICAMENTOASE IN VITRO

INCOMPATIBILITAȚI MEDICAMENTOASE IN VITRO

Prin termenul de interacţiuni sau INCOMPATIBILITAȚI MEDICAMENTOASE se înţeleg de regulă interacţiunile medicament- medicament, cu toate că aria ar putea include şi interacţiuni dintre medicament şi constituenţi alimentari sau factori de mediu sau, prin extensie, chiar interferenţe ale medicamentelor asupra testelor de laborator clinic.

Asocierea medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interacţiuni medicamentoase care constituie unele dintre principalele proble­me în practica evaluării clinice a efectelor farmacologice pe de o parte, precum şi a celor adverse pe de altă parte.

Interacţiunea medicamentoasă poate fi definită ca modificarea acţiunii unui medicament (ca magnitudine sau durată a răspunsului farmacologic) de către un altul pre- sau coadministrat, prin unul sau mai multe mecanisme.

Tipuri de interacţiuni medicamentoase- INCOMPATIBILITAȚI MEDICAMENTOASE IN VITRO

Din punct de vedere al consecinţelor farmacologice/farmacotoxicologice se acecptă că asocierile pot fi avantajoase (asocieri raţionale – exemplu, sinergism de acţiune), sau dimpotrivă, dezavantajoase (asoocieri neraţionale – nejustificate din punct de vedere terapeutic şi care rezultă de cele mai multe ori din necunoaşterea interacţiunilor posibile şi a consecinţelor acestora). Ele pot să apară atât in vitro cât şi in vivo.

Interacţiuni in vitro (incopatibilităţi)

Sunt denumite şi interacţiuni farmaceutice. Apar înaintea administrării medicamentelor, de regulă atunci când un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un altul ca urmare a unor precipitări, oxidări sau reduceri, complexări, hidrolize, lichefiere, efervescenţă etc.

Cele mai frecvente sunt incompatibilităţile la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare a două sau mai multe medicamente. Întru-cât astfel de interacţiuni sunt extrem de numeroase, se recomandă pe cât e posibil evitarea oricăror asocieri şi administrarea separată.

Interacţiuni farmaceutice – presupun interacţiunea „intimă” între componentele unui sistem medicamentos, condiţionate de influenţa lor reciprocă în procesul de elaborare (prescriere), producere (preparare), depozitare, transportare şi utilzare. Cu alte cuvinte, interacţiunile farmaceutice, fiind bazate pe legităţi fizico-chimice, pot parcurge:

• Nemijlocit în medicament;
• La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare);
• La contactare cu sistemele organismului (utilzare).

1. Interacţiuni fizico-chimice şi chimice

Către interacţiuni fizico-chimice pot fi raportate procesele, ce provoacă schimbarea stării de agregare şi a altor proprietăţi ale sistemului medicamentos (fără modificarea cărorva caracteristici chimice), în rezultatul cărora apar dificultăţi la prepararea şi utilizarea medicamentului. De cele mai dese ori aceste procese pot fi preîntâmpinate folosind tehnici raţionale în procesul de preparare. Ex: procesul de umectare poate fi evitat prin alegerea corectă a ambalajului şi indicarea condiţiilor optimale de păstrare; schimbând solventul sau cantitatea lui poate fi evitată stratificarea sau optimizate condiţiile de solubilizare. Atunci cînd astfel de interacţiuni nu pot fi evitate, amestecul medicamentos este considerat iraţional.

Tot din această categorie fac parte şi incompatibilităţile chimice – amestecuri, în care se petrec reacţii chimice de diversă intensitate cu formarea de produse inacceptabile în practica terapeutică. Formarea unor astfel de produse se poate produce şi în procesul de depozitare a medicamentelor combinate (la încălcarea regimului de depozitare în raport cu cel prevăzut de DAN).

În sfîrşit, către interacţiuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec în terapia combinată la introducerea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare, sau între substanţa medicamentoasă şi solvent.

1. Interacţiuni la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare a două sau mai multe medicamente

În practica medicală foarte des apar necesităţ de asociere concomitentă a unor soluţii injectabile sau perfuzabile (în aceiasi seringă sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie să ţină cont de faptul, că substanţele medicamentoase posedă diferite proprietăţi fizico-chimice, ce exclude posibilitatea introducerii unimomentane din cauza apariţiei unor interacţiuni nedorite.

La amestecarea  substanţelelor medicamentoase pot avea loc diverse reacţii (oxido-reducătoare, hidroliză, formare de complecşi sau săruri), care provoacă schimbarea aspectului exterior (culoare, precipitat…) sau fără a produce schimbări. Astfel de interacţiuni pot aduce nu numai modificarea efectului terapeutic solicitat, dar şi cele mai imprevizibile urmări, care fac imposibilă introducerea lor parenterală. Din punct de vedere practic merită atenţie două aspecte ale terapiei combinate la introducerea sub formă de injecţii:

• Interacţiuni medicamentoase la introducerea cîtorva soluţii într-un sistem perfuzabil sau seringă;
• Interacţiuni, apărute între substanţelele medicamentoase şi dizolvant.

Interacţiuni medicamentoase într-un sistem perfuzabil

Substanţele care interacţionează		Consecinţele interacţiunii
Heparină	Gentamicină sulfat, hidrocortizon, canamicină, streptomicină sulfat	Pierderea activităţii, e posibil formarea precipitatului
Clorhidrat de papaverină	Aminofilină	Descompunerea substanţei
Medicamente din grupul penicilinelor (inclusiv semisintetice)	Gentamicină sulfat, tetracicline	Dereglarea solubilităţii, formarea precipitatului
Carbenicilină bisodică	Gentamicină sulfat, canamicină	Micşorarea efectului gentamicinei sau inactivare
Tetracicline	Hidrocortizon, hidrogencarbonat de sodiu, peniciline, săruri de calciu, sulfamide,	Formare de precipitat
Ciancobalamină	Acidul ascorbinic, acidul nicotinic, acidul folic, piridoxina, riboflavina, tiamina.	Creşterea bruscă a alergităţii ambelor substanţe; distrugerea bitaminelor de către ionul de cobalt
Aminofilina	Bendazol	Formarea unor alcalii greu solubile în apă

 

Nu se recomandă introducerea într-un sistem perfuzabil sau seringă:

• Adrenomimeticele
• Ampecilină sare de sodiu
• Amfotericina B
• Acidul ascorbic
• Vitaminele grupei B
• Fitomenadion
• Dipiridamol
• Derivaţi de fenotiazină
• Furosemid
• Etamsilat
• Eufilina

Aceste substanţe sunt foarte reacţionabile. Interacţiunea lor cu alte medicamente le provoacă inactivarea sau formarea de precipitate.

Exemple:

1. La tratarea astmului bronşic, a bronşitei purulente apare necesitatea combinării unui şir de antibiotice (Gentamicină sulfat, streptomicină sulfat, benzilpenicilină, tetracicline) cu aminofilina (eufilina), care are proprietăţi bazice. În astfel de combinaţii are loc inactivarea antibioticelor. Penicilinele şi cefalosporinele se descompun într-o seringă cu acetilcisteina şi alte mucolitice.
2. La micşorarea presiunii arteriale în şoc septic se întroduc concomitent adrenomimetice şi antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de epinefrină (adrenalină), fenilefrină sau efedrină într-o seringă este posibilă inactivarea antibioticului şi dereglarea solubilităţii lui.
3. La complicaţii alergice, astm bronşic, şoc toxic infecţios şi alte patologii antibioticele se combină cu glucocorticosteroizii. La introducerea în aceiasi seringă a penicilinelor, cefalosporinelor, cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariţia precipitatului în urma modificării solubilităţii.
4. Nu se permite combinarea într-o seringă a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu heparina, care are proprietăţi bazice – se formează precipitat.
5. Pentru tratamentul micozelor sistemice se foloseşte soluţia proaspătă de amfotericină B, care este foarte reacţionabil şi labil. Antibioticul nu se amestecă cu benzilpenicilina, dimedrola şi alte substanţe.
6. Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumină, temperatură, pH), din care cauză pot forma amestecuri incompatibile. În tratament combinatoriu antibioticele se introduc prin diferite căi şi se evită perfuzii de lungă durată.

Interacţiunile antibioticelor în soluţii injectabile- INCOMPATIBILITAȚI MEDICAMENTOASE IN VITRO

Denumirea antibioticului	Combinări incompatibile
Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, canamicină, streptomicină sulfat)	Peniciline,  Polimixina B, Cefalosporine
Cloramfenicol	Aminoglicozide, ampicilină sodică, carbenicilină bisodică, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat
Lincomicina	Canamicina sulfat, benzilpenicilina sodică (potasică), eritromicina fosfat
Peniciline (benzilpenicilina sodică (potasică, ampicilină sodică, oxacilina sodică, carbenicilină bisodică)	Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, canamicină, streptomicină sulfat), lincomicina, cloramfenicol, cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodică (potasică)
Tetracicline	Aminoglicozide, peniciline,  polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat, cloramfenicol
Cefalosporine	Aminoglicozide, benzilpenicilina sodică (potasică), polimixina B, cloramfenicol, lincomicina
Eritromicina fosfat	Cloramfenicol, lincomicina

 

1. Merită atenţie administrarea combinată a vitaminelor, frecvent utilizată în terapie. În acest context necesită atenţie unele particularităţi de interacţiune a acestei clase de compuşi:
   • Sub formă de săruri de sodiu vitaminele nu interacţionează, dar la administrarea concomitentă a substanţelor „curate” apar diferite tipuri de interacţiuni. Astfel, acidul ascorbinic nu se recomandă de a fi asociat într-o seringă cu barbitalul de sodiu, hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina, aminofilina şi alte substanţe cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizează degradarea antibioticilor instabili cu grupare β-lactamică şi a piridoxinei.
2. Bromhidratul de tiamină se distruge la combinarea într-o seringă cu piridoxina, deoarece piridoxina în organism frînează trecerea tiaminei în forma sa biologic activă (fosforilată). De aceea nu se recomandă de a administra aceste două vitamine nu numai concomitent în aceiaşi seringă, dar nuci în aceiaşi zi.
3. Nu se recomandă de a introduce vitamine în perfuzii  din pricina reactivităţii lor înalte.

 

Interacţiunile vitaminelor în soluţii injectabile

Substanţele care interacţionează		Consecinţele interacţiunii
Acid ascorbinic	Acid nicotinic (soluţiile injectabile conţin nicotinat de sodiu); clorhidrat de piridoxină; clorhidrat de tiamină; cianocobalamină; pantotenat de calciu	Distrugerea acidului ascorbic
Acid nicotinic (nicotinat de sodiu)		Degradarea acestor vitamine
Clorhidrat de piridoxină	Acid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de tiamină; cianocobalamină;	Degradarea acestor vitamine, cumularea ionilor de cobalt în cazul cianocobalaminei
Riboflavimă mononucleotidă (sarea de sodiu)	Clorhidrat de tiamină; cianocobalamină;	Degradarea tiaminei (mediu bazic) şi majorarea toxicităţii; Degradarea cianocobalaminei şi cumularea ionilor de cobalt, majorarea toxicităţii
Clorhidrat de tiamină	Acid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de piridoxină; riboflavină, cianocobalamină;	Degradarea acestor vitamine
Cianocobalamină	Acid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de piridoxină; riboflavină, clorhidrat de tiamină;	Degradarea acestor vitamine, majorarea toxicităţii, cumularea ionilor de cobalt

 

Interacţiuni dintre substanţa medicamentoasă şi solvent în soluţii injectabile

La introducerea parenterală a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor preparate înfiolate (corglicon, norepinefrină, strofantina K) sunt utilizaţi solvenţi. Alegerea incorectă a solventului poate duce la inctivarea substanţei medicamentoas sau la formarea precipitatului din cauza dizolvării necomplete.

De cele mai dese ori în calitate de solvent este recomandată apa pentru injecţii, soluţia izotonică de clorură de sodiu, soluţia de glucoză sau novocaină. Fiecare din aceştia au avantajele şi dezavantajele sale.

Apa pentru injecţii este raţional de a o folosi pentru a obţine soluţii ce se introduc în cantităţi mici (5-15 ml). Introducerea în organism a unor cantităţi mari de apă poate provoca schimbarea presiunii osmotice în sânge şi hemoliza eritrocitelor. Ca regulă în apa pentru injecţii se dizolvă ampicilina sodică, glicozidele cardiotonice şi alte substanţe sensibile la modificarea pH-ului sau interacţionează cu solventul.

La introducerea unor cantităţi mari de soluţii de obice se utilizează soluţii izotonice de clorură de sodiu sau glucoză prin alegere selectivă. Ex: la dizolvarea soluţiei 2,5 % de etmozină cu soluţie izotonică de clorură de sodiu se formează opalescenţă, apoi precipitat, de aceea etmozina se diluează cu soluţie de glucoză. Dar nici soluţia de glucoză nu este stabilă în mediu bazic, de aceea soluţiile apoase de glucoză se stabilizează cu acid clorhidric până la pH 3-4. La sterilizarea soluţiei ne stabilizate are loc caramelizarea glucozei. Din acelaşi motiv glucoza nu se asociază cu substanţele bazice (hexametilentetramina, aminofilina) – interacţiunea dintre ele prin produse de transformare.

Nu se recomandă asocierea glucozei cu:

• Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic);
• Antibiotice (inactivarea antibioticelor);
• Glicozide cardiotonice (hidroliza acidă şi ruperea resturilor de zăharuri)

La utilizarea soluţiei de novocaină se ţine cont că aceasta se stabilizează cu acid clorhidric, ceia ce face imposibilă dizolvarea în ea a substanţelor cu caracter bazic şi săruri bazice (cafeina benzoat de sodiu). La dizolvarea antibioticelor în soluţie de novocaină inactivarea antib. Începe peste cîteva ore.

La prepararea soluţiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ţine cont de posibilele interacţiuni şi se respectă unele recomandări:

• La preparare se folosesc doar soluţii proaspete;
• Cu cât mai dificile sunt amestecurile preparate, cu atât sunt mai probabile interacşiunile medicamentoase.
• Nu se adaugă substanşe medicamentoase în sînge, plasmă, emulsii uleioase, soluţii de aminoacizi;
• Soluţiile de aminoacizi şi emulsii grase nu se introduc cu soluţii de glucoză (formează produse toxice);
• Soluţiile de glucoză pod diminua activitatea multor preparate;
• Distrugerea medicamentelor poate avea loc şi la interacţiune cu resturile de alcool etilic (de pe ace, instrumente).

 

Interacţiuni biofarmaceutice

Conform concepţiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele amestecuri incompatibile sunt folosite cu succes în terapeutică, fapt care a condiţionat evidenţierea acestor tipuri de interacţiuni „folositoare” aparte  – interacţiuni biofarmaceutice. Există careva deosebiri între interacţiunile fizico-chimice şi cele biofarmaceutice, care se petrec nemijlocit în organism.